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吉非替尼片

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产品名称:

吉非替尼片

没有此类产品
规格:
0.25g
单元:
商标:
伊瑞可
英文名:
Gefitinib Tablets
注册分类:
原化学药品第6类
贮藏要求:
30℃以下保留
有效期限:
24个月
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包装:
铝塑包装,10片/板:10片/盒,30盒/箱
备注:
抗肿瘤药
产品描述
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吉非替尼片说明书

请认真浏览说明书并在医师指点下利用。

【药品名称】
  通用称号:吉非替尼片
  英文名称:Gefitinib Tablets
  汉语拼音:Jifeitini Pian

【成份】
  本品主要成份为吉非替尼。

  化学称号:N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺

  化学结构式:

 

  分子式: C22H24ClFN4O3

  分子量:446.90

【性状】

  褐色薄膜衣片,撤除包衣后显红色或类红色。

【适应症】

  本品单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的部分晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线医治(见【注意事项】)。

  两个大型的随机比较临床试验成果表白:吉非替尼结合含铂化疗计划一线医治部分晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)未显现出临床获益,以是不推荐此类结合计划作为一线医治。

  本品单药可试用于医治既往承受过最少一次化学医治失利的部分晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

  不推荐本品用于EGFR野生型非小细胞肺癌患者。

【规格】

  0.25g。

【用法用量】

  本品的推荐剂量为250 mg(1片),一日1次,口服,空肚或与食品同服。假如漏服本品一次,应在患者记起后尽快服用。假如间隔下次服药工夫不敷12小时,则患者不应再服用漏服的药物。患者不成为了补偿漏服的剂量而服用更加的剂量(一次服用两倍剂量)。

  当不能全部片剂给药时,比方患者只能吞咽液体,可将片剂分离于水中。片剂应分离于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎,搅拌至完整分离(约需15分钟),马上饮下药液。以半杯水冲刷杯子,饮下洗液。也可经由过程鼻胃管赐与该药液。

  无需因下述状况差别调解给药剂量:年齿,体重,性别,种族,肾功能,因肝转移而惹起的中至重度肝功能损伤。

  剂量调解:当患者呈现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时,可经由过程短时间停息医治(最多14天)处理,随后规复天天250 mg的剂量(见【不良反应】)。

  儿童中利用

  今朝还没有本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料,故不推荐利用。

【不良反应】

  最常见(发生率20%以上)的药物不良反应(ADRs)为腹泻和皮肤反响(包罗皮疹、痤疮、皮肤枯燥和瘙痒),普通见于服药后的第一个月内,凡是是可逆性的。约莫10%的患者呈现严峻的药物不良反应(根据美国国立癌症研究所[NCI]通用毒性评价尺度[CTC]3或4级)。因ADR截至医治的患者有约3%。

  表1中列出了相干不良反应发作频次的分类,这些数据来自Ⅲ期临床试验ISEL、INTEREST和IPASS的汇总数据集(2462例吉非替尼医治的患者)。频次的分类没

  有思索比较组陈述的不良变乱发生率,也未思索研究者判定的与实验药物相关性。

  与实验室查抄非常相干的不良反应的发生率,是基于相干的化验目标与基线比拟变革水平到达或超越2个CTC级别的患者。

  各身材体系发作的不良反应按发作频次以降序布列(非常常见:≥ 10%;常见:≥ 1%且<10% ;偶见:≥ 0.1%且<1%;稀有:≥ 0.01%且<0.1%;非常稀有:<0.01%)。

  表1:根据体系/器官和发生率列出不良反应

消化系统:

 

非常常见

 

 

 

 

l腹泻,次要为轻度或中度(CTC1或2级),少有重度(CTC3或4级)

l恶心,次要为轻度(CTC1级)

l吐逆,次要为轻度或中度(CTC1或2级)

l口炎,多为轻度(CTC1级)

常见

l继发于腹泻,恶心,吐逆或厌食的脱水

l口干*,次要为轻度(CTC1级)

偶见

l胰腺炎,消化道穿孔

肝胆体系:

 

非常常见

l丙氨酸氨基转移酶降低,次要是轻度至中度

常见

l天门冬氨酸氨基转移酶降低,次要是轻度至中度

l总胆红素降低,次要是轻度至中度

偶见

l肝炎***

皮肤及皮下组织非常:

 

非常常见

l皮肤反响,次要为轻度或中度(CTC1或2级)脓疱疹,在红斑的基础上偶然伴皮肤枯燥发痒及皲裂

常见

 

l指甲非常

l脱发

偶见

l过敏反响**,包罗血管性水肿和荨麻疹

稀有

l大疱情况,包罗中毒性表皮坏死松解症,Stevens-Johnson综合征和多形性红斑。

l皮肤血管炎****

代谢和营养混乱:

 

 

非常常见

l厌食,轻度或中度(CTC1或2级)

满身性疾病及给药部位反响

 

非常常见

l健壮,多为轻度(CTC1级)

常见

l发烧

眼科

 

常见

l结膜炎,眼睑炎和眼干*,次要为轻度(CTC1级)

偶见

l可逆的角膜腐败,偶然伴睫毛发展非常

l角膜炎(0.12%))

血管体系:

 

常见

l出血,如鼻出血和血尿

呼吸

 

常见

l间质性肺病(ILD),常较严峻(CTC3-4级),已有致死性病例的报导

肾脏和泌尿系统:

 

常见

l无症状的血肌酐实验室值降低

l蛋白尿

l膀胱炎

稀有

l出血性膀胱炎****

 

  *该变乱可与本品的其它枯燥反响(次要为皮肤枯燥反响)陪伴发作。

  **在ISEL,INTEREST和IPASS研讨的汇总阐发中过敏反响的总的发生率为1.5%(36例患者)。36个患者中的14例被解除在陈述的发生率以外,由于,这些陈述在病因学上被证明不属于过敏反响,大概其过敏反响是因为其他药物惹起。

  ***包罗肝衰竭的个例陈述,此中某些是致死性病例。

  ****按照Ⅲ期临床研讨尚无法计算出皮肤血管炎和出血性膀胱炎的发生率,由于在这些可能会观察到相干变乱的临床研讨中并没有此类不良反应的报导,因而,这些变乱的发生率是按照欧洲委员会指南(2009年9月)推算出来的——假定在单药医治的临床研讨中陈述了3 例此类不良变乱。

  间质性肺病

  一项双盲的Ⅲ期临床研讨中(ISEL),比力本品加最好撑持医治(BSC)与安慰剂加BSC用于在既往承受过一个或两个化疗计划,且对近来的医治无效或不耐受的部分晚期NSCLC患者(1692例患者),间质性肺病型变乱的发生率在整体人群中类似,两医治组均为约1%。绝大多数报导的间质性肺病型变乱均来自亚裔人群,承受本品或安慰剂医治的亚裔人群患者中,间质性肺病的发生率类似,别离为约3%和4%。一例间质性肺病型变乱招致灭亡,为承受安慰剂医治的患者。

  在日本的上市后药物监测研讨中(3350名患者),报导的承受本品医治的患者间质性肺病型变乱的发生率为5.8%。

  一项在日本的非小细胞肺癌患者中停止的流行病学病例比较研讨中,12周随访时间内间质性肺病的积累发生率的原始数据(未按照患者特性的不平衡而调解),承受本品的患者为4.0%,承受化疗的患者为2.1%;与承受化疗比拟,承受本品医治发作间质性肺病的校订比值比为3.2(95%的可信区间为1.9-5.4)。相对化疗而言,利用本品发作间质性肺病的风险降低,这次要见于医治的前周围(校订比值比为3.8,95%的可信区间为1.9-7.7),尔后的相对风险较低(校订比值比为2.5,95%的可信区间为1.1-5.8)。

  在一项比力本品与卡铂/紫杉醇二联化疗用于一线医治选择性的晚期NSCLC亚洲患者(1217例)的III期开放临床试验中(IPASS),ILD型变乱的发生率在吉非替尼医治组为2.6%,卡铂/紫杉醇医治组为1.4%。在该项临床研讨的国外患者中,吉非替尼医治组发作1例ILD型变乱,为0.5%,卡铂/紫杉醇医治组发作4例,为2.2%。

【忌讳】

  已知对该活性物资或该产物任一赋形剂有严峻过敏反应者。

【注意事项】

  当思索本品用于晚期或转移性NSCLC患者的一线医治时,推荐对所有患者的肿瘤构造停止EGFR突变检测。假如肿瘤标本不成评价,则可利用从血液(血浆)标本中得到的轮回肿瘤DNA(ctDNA)。

  只能利用经论证可用于测定肿瘤或ctDNA的EGFR突变形态的检测办法,检测办法须不变、可靠而且活络,以制止呈现假阳性或假阳性的测定成果。

  间质性肺病

  观察到承受本品医治的患者发作间质性肺病,可急性爆发,有灭亡病例陈述(见【不良反应】)。假如患者呼吸道症状恶化,如呼吸艰难,咳嗽,发烧,应中止本品医治,立刻停止查抄。当证明有间质性肺病时,应停止使用本品,并对患者停止响应的医治。

  一项在日本停止的流行病学病例比较研讨中,对承受本品或化疗的3159名非小细胞肺癌患者停止为期12周的随访,肯定了以下呈现间质性肺病的高风险身分(不思索患者承受的本品仍是化疗):抽烟,较差的体力形态(PS≥2),在CT扫描上一般肺构造笼盖范畴≤50%,距非小细胞肺癌诊断工夫较短(<6个月),原有间质性肺炎,年齿较大(≥55岁),伴随心脏疾病。两医治组中开展为ILD的患者,如具有以下伤害身分则死亡率增长:抽烟、在CT扫描上一般肺构造削减≤50%、原有间质性肺炎、年齿较大(≥65岁),病灶与肋膜粘连(≥50%)。

  肝毒性

  已观察到肝功能查抄非常(包罗丙氨酸氨基转移酶降低,天门冬氨酸氨基转移酶降低,胆红素降低)(见【不良反应】),偶见有表示为肝炎。已有肝衰竭的个例陈述,此中某些是致死性病例。因而,倡议按期查抄肝功能。肝转氨酶轻中度降低的患者应慎用本品。假如肝转氨酶降低减轻,应思索停药。

  严峻连续的腹泻

  当患者呈现重度或持续性腹泻、恶心、吐逆或厌食症状时,应警告其马上就诊,由于这些症状都可能直接惹起脱水。这些症状应按临床指证停止处置

  消化道穿孔

  服用本品医治的患者中已有消化道穿孔报导,触及的大多数患者自己包罗其他已知的风险身分(如,同时服用类固醇药物、非甾体类抗炎药;消化道根底疾病、溃疡、年齿、抽烟史、穿孔部位的肠道转移肿瘤)

  眼部症状

  呈现任何提醒角膜炎的症状或体征(如急性或减轻的:眼部炎症、堕泪、光敏感、目力恍惚、眼部痛苦悲伤和/或眼部发红)的患者应立刻转诊至眼科专科大夫处。

  如确诊为溃疡性眼角膜炎,则应中止本品医治;假如症状无减缓,或症状在再次服用易瑞沙时复发,则应思索永久性停止本品医治。

  与其他药物的相互作用

  引诱CYP3A4活性增长的物资能够增长本品的代谢,低落本品的血浆浓度。因而当本品与CYP3A4引诱物(如,苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草)结合利用时,能够低落本品疗效(见【药物相互作用】)。
  已报导在服用华法林的一些患者中呈现INR(International Normalised Ratio,国际标准化比率)降低及/或出血变乱(见【不良反应】)。服用华法林的患者应按期监测凝血酶原工夫或INR的改动。

  能明显而连续降低胃pH的药物,能够低落吉非替尼的均匀血浆浓度从而能够低落吉非替尼疗效(见【药物相互作用】)。

  在Ⅱ期临床研讨中,将本品与长春瑞滨同时利用,显现本品可能会加剧长春瑞滨惹起的中性粒细胞削减的感化。

  其他

  在本品的临床试验中有脑血管变乱的陈述,但与本品的干系未肯定。

  在一项对儿科患者停止本品和放疗医治的I/II期临床研讨中,45名当选患者(这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤)中,发作4例(1例灭亡)中枢神经系统出血。在一项单用本品医治的临床研讨中,一名得了室管膜瘤的儿童也呈现了中枢神经系统出血。没有证据证实承受本品医治的成年NSCLC患者的脑出血风险增高。

  对驾驶及操作机械才能的影响

  在本品医治时期,可呈现健壮的症状,呈现这些症状的患者在驾驶或操作机械时应赐与提示。

【妊妇及哺乳期妇女用药】

  妊娠期利用

  今朝还没有本品用于妊娠期女性的资料。在器官发作期赐与可发生母体毒性剂量的吉非替尼,在大鼠中可观察到成骨不全的发生率降低,在家兔中可观察到胎儿体重降落。在大鼠中未观察到畸型,仅在发生严峻母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。在承受本品医治时期,要劝说育龄女性制止怀胎。

  哺乳期利用

  在承受本品医治时期,应倡议哺乳母亲截至母乳喂养。

  今朝还没有本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产品能否会排泄入人乳,但当赐与哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍),吉非替尼及某些代谢产品普遍排泄入乳汁。

  在大鼠怀胎及临蓐时期给于吉非替尼20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍)的剂量,可削减幼鼠的存活率。

【儿童用药】

  今朝还没有本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料,故不推荐利用。

【老年用药】

  见【用法用量】。

【药物相互作用】

  对人肝微粒体停止的体外实验证明,吉非替尼次要经由过程肝细胞色素P-450体系的CYP3A4代谢。以是吉非替尼可能会与引诱,抑止或为统一肝药酶代谢的药物发作相互作用。植物研讨表白吉非替尼很少有酶引诱感化,体外研讨显现吉非替尼可有限地抑止CYP2D6。

  以下列出了与吉非替尼发生或能够发生有临床意义的药物相互作用的药物或药物种别:

影响吉非替尼的药物

  已证实的相互作用

  抑止CYP3A4的药物

  在安康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑(一种CYP3A4抑制剂)适用,吉非替尼的均匀AUC降低80%。因为药物不良反应与剂量及表露量相干,该降低能够有临床意义。固然未停止与其他CYP3A4抑制剂相互作用的研讨,但这一类药物如酮康唑,克霉唑,Ritonovir一样能够抑止吉非替尼的代谢。

  降低胃pH值的药物

  在一项安康志愿者中停止临床研讨,表白与剂量到达能较着连续降低胃pH至≥5的雷尼替丁适用,可使吉非替尼的均匀AUC低落47%,这能够低落吉非替尼疗效。

  利福平

  在安康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强CYP3A4诱导剂)同时给药,吉非替尼的均匀AUC比单服时低落83%。

  理论上能够有相互作用的药物

  其他CYP3A4诱导剂

  引诱CYP3A4活性的物资可增加吉非替尼的代谢并低落其血浆浓度。因而,与CYP3A4诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)适用可低落疗效。

吉非替尼对其他药物的感化

  已证实的相互作用

  经由过程CYP 2D6代谢的药物

  在一项临床试验中,吉非替尼与美托洛尔(一种CYP2D6酶底物)适用,使美托洛尔的表露量降低35%,这被以为不具有临床相关性。吉非替尼与其他由CYP 2D6代谢的药物同服,可能会降低后者的血药浓度。

  理论上能够有相互作用的药物

  华法林

  固然迄今还没有停止正规的药物相互作用研讨,在一些服用华法林的患者中陈述了INR增高和/或出血变乱。服用华法林的患者应按期监测其凝血酶原工夫或INR的改动(见【注意事项】)

  长春瑞滨

  在II期临床研讨中,将本品与长春瑞滨同时服用,显现本品可能会加剧长春瑞滨惹起的中性白细胞削减感化。

【药物过量】

  关于服用过量本品还没有专门的医治办法,关于药物过量惹起的不良反应应赐与对症处置,特别是严峻腹泻应按临床指征管理。在I期临床试验中,大批患者服用到天天1000mg的剂量,观察到一些不良反应的发作频次增长和严峻水平降低,次要是腹泻和皮疹。在一个研讨中大批病人每周承受1500mg~3500mg剂量的医治。该研讨中吉非替尼表露量不跟着剂量的增长而增长,不良反应次要为轻度到中度严重性,与吉非替尼已知的安全性特性分歧。

【药理毒理】

  药理作用

  表皮生长因子受体(EGFR)在一般细胞和肿瘤细胞均有表达,在细胞的发展分化历程中起主要的感化。非小细胞肺癌细胞中的EGFR突变(外显子19缺失和外显子21 L858R突变)可增进肿瘤细胞发展,抑止细胞凋亡,增长血管天生因子的发生,以及增进肿瘤转移。

  吉非替尼是野生型和某些突变型EGFR的可逆性抑制剂,可抑制EGFR受体酪氨酸的自体磷酸化,从而进一步抑止下流旌旗灯号传导,阻遏EGFR依靠的细胞增殖。

  吉非替尼对突变型EGFR(外显子19缺失和外显子21 L858R突变)的亲和力大于对野生型EGFR的亲和力。吉非替尼在临床相干浓度下也可抑制IGF和PDGF介导的旌旗灯号传导;尚不明确吉非替尼对其他酪氨酸激酶的抑止感化。

  毒理研讨

  遗传毒性

  吉非替尼体外实验(细菌,小鼠淋巴瘤和人淋巴细胞)和大鼠微核试验成果均为阳性。

  生殖毒性

  在一项专门的大鼠生养力实验中,当吉非替尼的剂量≥120mg/m2(按体表面积剂量计,与临床用药剂量相称)时,可见发情混乱发生率降低、黄体数削减以及每窝活胎数和子宫着床数削减。

  在大鼠怀胎及临蓐时期经口赐与吉非替尼20mg/kg/日(按体表面积剂量计,为临床用药剂量的0.7倍),幼鼠存活率低落。

  在植物生殖毒性实验中,从器官构成期到离乳经口赐与低于临床用药剂量的吉非替尼可惹起胚胎毒性和重生植物灭亡。怀胎大鼠从器官构成期到离乳赐与吉非替尼5mg/kg,存活重生鼠削减;剂量为20mg/kg(按体表面积剂量计,与临床剂量大抵相称)时毒性更加严峻,幼仔诞生后灭亡的比例增长。兔赐与吉非替尼20mg/kg/日(240mg/m2,按体表面积剂量计,约为临床用药剂量的2倍)胎仔体重低落。

  大鼠单次经口赐与吉非替尼5mg/kg(按体表面积剂量计,约为临床用药剂量的0.2倍),吉非替尼可透过胎盘;吉非替尼及某些代谢产品普遍排泄入乳汁。

  致癌性

  在两年的小鼠致癌性实验中,当吉非替尼的剂量为270mg/m2/日(自第22周开端由375 mg/m2/日减低至此剂量,按体表面积剂量计,约为临床用药剂量的2倍)时,雌性植物可见肝细胞腺瘤。在两年的大鼠致癌性实验中,当吉非替尼的剂量为60 mg/m2/日(按体表面积剂量计,约为临床用药剂量的0.4倍)时,雌性植物可见肝细胞腺瘤和肠系膜淋巴结血管瘤/血管赘瘤。尚不了解这些发明的临床相关性。

【药代动力学】

  静脉给药后,吉非替尼疾速肃清,散布普遍,均匀肃清半衰期为48小时。癌症患者口服给药后,吸取较慢,均匀终末半衰期为41小时。吉非替尼天天给药1次经7-10剂给药后到达稳态,呈现2-8倍积蓄。到达稳态后,24小时距离用药,血浆药物浓度最高和最低值之比普通保持在2-3倍范畴之间。

  吸取

  口服给药后,吉非替尼的血浆峰浓度呈现在给药后的3到7小时。癌症患者的均匀绝对生物操纵度为59%。进食对吉非替尼吸取的影响不明显。

  散布

  在稳态时吉非替尼的均匀散布容积为1400 L,表白其在构造内散布普遍。血浆卵白分离率约为90%。吉非替尼与血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白分离。

  代谢

  体外研讨数据表白到场吉非替尼氧化代谢的P450同工酶次要是CYP3A4。

  体外研讨显现吉非替尼可有限地抑止CYP2D6(见【药物相互作用】)。

  在植物研讨中吉非替尼未显现酶引诱感化,在体外对其他的细胞色素P450酶也没有较着的抑止感化。

  吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被肯定:N-丙基吗啉基团的代谢,喹唑啉上甲氧代替基的脱甲基感化及卤化苯基基团类的氧化脱氟感化。在粪便中已有5种代谢物被完整辨别,其次要代谢物是O-去甲基吉非替尼,虽然它只占剂量的14%。

  在人血浆中有8种代谢物被完整辨别,次要代谢物是O-去甲基吉非替尼。它对EGFR刺激细胞发展的抑止感化比吉非替尼弱14倍,对小鼠肿瘤细胞发展没有抑止感化。因而被以为对吉非替尼的临床活性不太能够有感化。

  体外研讨表白,CYP2D6到场O-去甲基吉非替尼的发生。CYP2D6在吉非替尼代谢肃清历程中的感化已在以CYP2D6形态分型的安康志愿者的临床研讨中被评价。在慢代谢者中未发生可测量程度的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼表露的范畴在快慢代谢人群中均十分大且堆叠,但吉非替尼在慢代谢人群的均匀表露量比快代谢人群高2倍。因为不良反应与剂量和表露相干,因而在缺少活性CYP2D6的个别所到达的高均匀表露能够具有临床相关性。

  消弭

吉非替尼总的血浆肃清率约为500 mL/min。次要经由过程粪便吸收,少于4%经由过程肾脏以原型和代谢物的情势肃清。

  特殊人群

  人群动力学

  在癌症患者停止的以人群为根底的数据阐发中,未发明预期的稳态血药谷浓度与患者年齿、体重、性别、种族或肌酐肃清率之间有任何干系。

  肝功能损伤

  在一项Ⅰ期的开放性研讨中,在肝硬化(按照Child-Pugh分级)惹起的轻,中或重度肝功能损伤的患者中单剂利用250mg吉非替尼后,比拟于健康受试者比较组,所有各组的表露程度均有降低。在中及重度肝功能损伤的患者中,吉非替尼的表露程度均匀降低3.1倍。这些患者均未患癌症,但均为肝硬化患者,有些得了肝炎。因为不良反应与吉非替尼的剂量和表露相干,故这一表露程度的降低能够具有临床相关性。

  在一项有41名实体瘤患者(有肝功能为一般的患者,有中度肝功能损伤的患者,以及因为肝转移呈现重度肝功能损伤的患者)参与的临床研讨中对吉非替尼停止了药代动力学评价。研讨表白,日服250mg本品28天后,到达稳态的工夫,总血浆肃清率及稳态值(Cmaxss,AUC24ss)在肝功能一般组和中度肝功能损伤组之间是类似的。四名因为肝转移呈现重度肝功能损伤的患者其稳态值与肝功能一般组也类似。

【储藏】

  30℃以下保留。

【包装】

  铝塑包装。10片/板:10片/盒,30片/盒,50片/盒;7片/板:7片/盒,21片/盒,35片/盒。

【有效期】

  24个月。

【施行尺度】

  YBH02712016

【批准文号】

  国药准字H20163465

【消费企业】
  企业名称:齐鲁制药(海南)有限公司

  消费地址:海口市国度高新区南海大道273号—A

  邮政编码:570314

  电话号码:0898-68629588

  传真号码:0898-68629588

  网  址:http://www.qilu-hainan.com

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